CAR-T Therapie – neuartiger Therapieansatz mit großem Potenzial

CAR-T Zell Therapie – neuartiger Therapieansatz mit großem Potenzial

Die sogenannten CAR-T-Therapie ist ein personalisierter Therapieansatz, der als vielversprechendes Verfahren in der Behandlung von an akuter oder chronischer Leukämie erkrankten Patienten gilt. Was sich im Endergebnis als relativ einfache und unkomplizierte Behandlung anhört, setzt in der Realität komplexe – und damit kostspielige – Verfahrensschritte voraus. Diese lohnen sich aber, denn sie haben durchaus das Potenzial, noch weiter ausgebaut und in einem breiteren Spektrum angewandt zu werden. So sollen sie in Zukunft nicht nur die Behandlung bestimmter Leukämiearten sondern auch verschiedener anderer Tumorerkrankungen auf ein neues Level befördern.

Was sich genau hinter der CAR-T-Therapie verbirgt und wie die tatsächlichen Chancen und Risiken für die damit behandelten Patienten aussehen, erfahren Sie in diesem Artikel.

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Die Geschichte der Car-T-Therapie – wie aus Blutzellen medizinische Wirkstoffe gewonnen werden

(Video Quelle: Youtube, Dana-Farber Cancer Institute – CAR T-Cell Therapy: How Does It Work?)

Die CAR-T-Therapie wird seit den späten 1980er-Jahren umfassend erforscht. T-Zellen sind weiße Blutkörperchen, die der Immunabwehr dienen und dem Patienten für eine erfolgreiche Behandlung durch ein Blutfiltrationsverfahren tausendfach entnommen werden. Im Anschluss werden sie in flüssigem Stickstoff konserviert und an ein Labor gesandt. Dort werden sie so manipuliert, dass sie spezielle Rezeptoren (Chimeric Antigen Receptors) produzieren, die bösartige Krebszellen erkennen und binden können. Die manipulierten Zellen werden in einem bis zu vier Wochen dauernden Verfahren im Labor hochgezüchtet und dann dem Patienten millionenfach infundiert, um seine Tumorzellen zu erkennen und zu zerstören. Dabei unterzieht sich der Patient vor der Verabreichung der mutierten Zellen einer Chemotherapie, mit dem Ziel, möglichst viele T-Zellen im Blut zu zerstören und den manipulierten CAR-T-Zellen die Ausbreitung zu erleichtern.

Aktuell werden vor allem in der Behandlung von Lymphdrüsenkrebs und Leukämie Erfolge verzeichnet, doch die Wissenschaft steht nicht still und es wird stetig an neuen Einsatzgebieten für die CAR-T-Zelltherapie geforscht. Im Gegensatz zu bereits anerkannten Medikamenten werden in solchen Fällen häufig nur kleine bzw. Kleinstmengen an Substanzen benötigt. Nichtsdestotrotz müssen diese Mengen ebenso gewissenhaft wie bereits zugelassene Substanzen gehandhabt, gelagert und befördert werden. Es dürfen keine Fehler passieren und ein fachgerechtes Handling des genmodifizierten Materials ist unerlässlich. Das gilt nicht nur während der Produktion im Labor, sondern auch über den gesamten Weg bis hin zum Patienten, denn Verzögerungen und durch Schäden verursachte Biokontamination können die Zellen unwirksam machen. Nicht nur bedeutet dies einen hohen finanziellen Schaden, auch das Leben von Patienten kann dadurch aufs Spiel gesetzt werden. Und wenn es um Leben und Tod geht, gibt es in der Regel keine zweite Chance.

Die Erfolgsgeschichte der CAR-T Zelltherapie

 

Im Jahr 2010 konnte die neuartige Individualtherapie erstmals erfolgreich angewendet und zwei Patienten mit Chronisch-Lymphatischer Leukämie (CLL) wissenschaftlich dokumentiert geheilt werden. Im Jahr 2012 wurde ein an Akuter Lymphatischer Leukämie (ALL) erkranktes Mädchen in den USA erfolgreich behandelt. Während die behandelte Patientin, ein damals 7-jähriges Mädchen, mit starken Nebenwirkungen auf die Behandlung reagierte, gilt sie heute als geheilt.

Aktuell wird die CAR-T-Therapie in den USA sowie der EU unter mehreren Produktnamen zur Behandlung fünf schwerer Tumorerkrankungen eingesetzt. 300 weitere Anwendungen – über 100 davon gegen verschiedene Tumorerkrankungen – befinden sich in Entwicklung. Im deutschsprachigen Raum gilt das Universitätsklinikum Würzburg als Vorreiter in Sachen CAR-T-Therapie. Dort werden seit 2016 Patienten mit bereits zugelassenen CAR-T-Zell-Produkten behandelt. Als weiterer Schwerpunkt wird am Klinikum ebenso wie in internationalen Laboren und Instituten unermüdlich hinsichtlich weiterer Einsatzmöglichkeiten dieser personalisierten Therapie geforscht. So konnten 2018 die beiden ersten Myelom-Patienten erfolgreich behandelt werden. Nach derzeitigen Erkenntnissen bleiben die CAR-T-Zellen nach Verschwinden der Tumorzellen länger im Blutkreislauf des Patienten und können bei einem allfälligen Wiederauftreten des Tumors erneut aktiv werden.

In klinischen Studien werden neue CAR-T-Zell-Konstrukte genutzt, um einen breiteren Einsatz in der Onkologie zu erforschen. Dafür werden die genetisch modifizierten Zellen meist in den Laboren der Studienzentren selbst hergestellt und an Patienten getestet, die aufgrund ihrer Symptome oder ihrer Erkrankungsumstände keine kommerziell zugelassene CAR-T-Therapie erhalten können. Diese Entwicklung ist nur eines von zahlreichen Zeichen des Wandels in der medizinischen Wissenschaft beziehungsweise in der pharmazeutischen Industrie: Anstatt der Produktion von Blockbustern im großen Umfang wird auf kleine Mengen personalisierter Wirkstoffe auf Basis mutierter Zellen gesetzt. Diese können ohne Weiteres im Labor anstatt in führenden Pharmaunternehmen gewonnen werden. Die veränderten Anforderungen hinsichtlich Menge und Verfahren erfordern auch neue Ansätze in Sachen Verfahrensprozesse und Logistik, wobei Flexibilität sowie Agilität oberstes Gebot sind. Die Integration von Single Use Technologien ist einer den neuen Ansätze.

CAR-T cell therapy & gene therapy - its success story

Wie funktioniert die CAR-T Zelltherapie – einfach erklärt

Für diese personalisierte Therapie werden dem jeweiligen Patienten eigene Abwehrzellen, die sogenannten T-Zellen, entnommen. Dabei handelt es sich um eine Gruppe weißer Blutzellen, die für die Immunabwehr im Körper zuständig sind. Da sie im natürlichen Zustand Krebszellen allerdings nicht erkennen, müssen sie nach der Entnahme im Labor gentechnologisch manipuliert und sozusagen auf die jeweilige Krebsart „abgerichtet“ werden. Im Anschuss werden die mutierten Zellen dem Patienten über eine Infusion wieder zugeführt. Dank der antigenspezifischen Rezeptoren, die sie durch die Behandlung im Labor entwickelt haben, können sie die Tumorzellen im Blut des Patienten identifizieren und bekämpfen.

Diese Art der Tumorbekämpfung lässt quasi einen uralten Traum der Medizin und Pharmazie zur Wirklichkeit werden, indem sie das eigene Immunsystem – wenn auch unter Zuhilfenahme modernster Wissenschaft und Technologie manipuliert – nutzt, um eine lebensgefährliche Erkrankung zu bekämpfen.

Da die Therapie auf jeden einzelnen Patienten maßgeschneidert zugeschnitten werden muss, sind nicht nur aufwändige Verfahren, sondern auch enormen Kosten damit verbunden. Die Industrie reagiert mit innovativen Verfahren und flexiblen Systemen auf die Herausforderungen dieses neuen Behandlungsansatzes. Ziel ist es, den medizinischen Traum in Zukunft großflächig wahr und verfügbar machen, um damit schwerkranken Patienten neue Hoffnung auf Leben machen zu können.

How the CAR-T cell therapy works – a straightforward explanation

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Ist eine breite Behandlung von Patienten möglich?

Bei etwa der Hälfte der behandelten Patienten zeigte die CAR-T-Zelltherapie weitreichende Erfolge, was aus medizinischer Sicht heißt, dass sie nach zwei Jahren immer noch frei von Krebszellen sind. Klinische Studien haben gezeigt, dass bis zu 92 % aller an Akuter Lymphatischer Leukämie (ALL) erkrankten behandelten Patienten vollständig genesen. Mit derzeitigem Stand der Wissenschaft schlägt die Therapie vor allem bei Lymphdrüsenkrebs und Leukämie an, wie eine Studie mit über 1000 Patienten weltweit gezeigt hat.

Es finden umfassende Forschungen dazu statt, wie die CAR-T-Therapie in Zukunft auch andere Krebsarten bekämpfen kann. Aktuell werden nur Patienten mit spezifischen Arten von Blutkrebs behandelt, bei denen die bereits durchgeführte Chemotherapie keinen Erfolg brachte.

Zwar ist die CAR-T-Zelltherapie aufgrund der Komplexität des Verfahrens nach wie vor mit Kosten von rund 275.000 Euro pro Patient (zuzüglich Behandlungskosten) verbunden. Nichtsdestotrotz haben die Mediziner große Erwartungen an dieses Verfahren und die Therapie wird als nichts weniger als ein Quantensprung in der Krebsmedizin angesehen. Um den Erfolg einer CAR-T-Therapie nicht zu gefährden, ist ein absolut verlässlicher und steriler Logistikprozess mit automatisierten Prozessen unerlässlich. Innovative und vor allem skalierbare Ansätze sind gefragt – Transport und Lagerung eingeschlossen. Das österreichische Unternehmen SUSupport hat es sich zum Ziel gesetzt, den pharmazeutischen Logistikprozess als potenzielle Schwachstelle zu adressieren und bietet Lösungen, die skalierbar sind sowie auf den jeweiligen Bedarf zugeschnitten werden können.

Wie hoch ist das Risiko einer CAR-T Zelltherapie bzw. welche Risiken gibt es?

Auch wenn, wie bereits weiter oben angeführt, die Erfolgsaussichten Mut machen und ein Großteil der behandelten Patienten nach zwei Jahren nach wie vor krebsfrei ist, ist der Langzeitnutzen der CAR-T-Therapie noch unbekannt. Da die Therapie noch relativ neu ist, gibt es bisher noch keine Studien über mögliche Langzeitfolgen. Das bedeutet nicht zuletzt, dass das Wissen über Wirksamkeit und Sicherheit des Verfahrens noch relativ begrenzt ist.

Das Blut des Patienten wird über die Venen entnommen und wieder zugeführt, sodass das Infektionsrisiko und die körperliche Belastung im Moment der Transplantation verhältnismäßig gering sind. Allerdings ist das Immunsystem durch die vorausgegangene Chemotherapie geschwächt. Die Infusion der CAR-T-Zellen kann zu diversen Nebenwirkungen führen, die sich je nach Patient in Auswirkung und Stärke unterscheiden können. Diese können von Übelkeit und Entzündungsreaktionen über Nervenschäden und Herzkreislaufschäden bis zu Schüttelfrost, Atembeschwerden und zu schlaganfallartigen Symptomen führen. Ein weiteres Risiko besteht darin, dass die Zellen im Labor nicht vermehrt oder im Körper nicht ausreichend gegen den Tumor vorgehen können.

In Deutschland wird eine kontrollierte Einführung gefordert, die vorsieht, dass das Verfahren erst dann in der Regelversorgung zugelassen wird, wenn es umfassend evaluiert und der Nutzen nachgewiesen ist. Um der Preisentwicklung bei neuen Medikamenten Einhalt zu gebieten, wird zudem gefordert, dass die Erforschung und Entwicklung neuer Gen- und komplexer Zelltherapieverfahren in Zukunft auch industrieunabhängig in den Innovationszentren möglich sein soll. Das bedeutet, dass die Labore auch zukünftig – und nicht nur während der Forschungs- und Entwicklungsphase – die benötigten Wirkstoffe herstellen sollen können. Und hier setzen die skalierbaren und agilen Systeme für Biopharma Unternehmen auf Grundlage von Single-Use-Komponenten an, die bei SUSupport im Tiroler Kufstein entwickelt wurden.

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Was sind die Hürden bei der CAR-T Therapie?

In klinischen Prüfungen zeigten bis zu 90 % von an B-Zell-Leukämie erkrankten Patienten ein positives Ansprechen auf die CAR-T-Zelltherapie. Gleichzeitig wurden bei einigen Patienten aber schwere Nebenwirkungen – vor allem starke systemische Entzündungsreaktionen (Zytokinsturm) sowie neurologische Nebenwirkungen mit teilweise fatalem Verlauf – beobachtet. Der erfolgreiche Verlauf einer Behandlung mit der CAR-T-Therapie hängt also nicht zuletzt vom jeweiligen Patienten und seinem Ansprechen auf die Verabreichung seiner eigenen, mutierten Zellen ab. Ganz nebenbei gibt es allerdings externe Faktoren zu beachten, die von durchaus beeinflussbar sind und maßgeblich zum Erfolg einer Therapie beitragen können.

Die Zellen, mit denen gearbeitet wird, sind nicht nur hochwertig, sondern auch äußerst empfindlich. Die Individualtherapie ist ein langwieriger Prozess, der mehrfach sicheres und geschütztes Handling kleinster Mengen einer hochwertigen Substanz erfordert. Zudem ziehen die Gewinnung, Manipulation sowie die Infusion der Zellen immense Kosten nach sich. Wenn hier also Fehler passieren oder ein bereits fertiggestelltes Präparat verunreinigt wird, dann hat das finanzielle sowie menschliche Konsequenzen. Da ist es nur eine logische Folgerung, dass Fehler und Schäden von Anfang an nicht nur vermieden, sondern soweit möglich gänzlich verhindert werden sollten.

Um die Sicherheit und Sterilität der Zellen zu jedem Zeitpunkt sicherzustellen sowie die Forschung und Entwicklung leistbar zu machen, bedarf es in diesem neuen Feld ebenso neuer wie innovativer Ansätze und Lösungen. Noch sind herkömmliche Plattformen auf das Filtern und Abfüllen großer Mengen Flüssigkeit ausgelegt. Auch der Freeze-Thaw-Prozess sieht in der Regel größere Volumina an Drug Substances vor – der Forschungsbereich, zu dem auch klinische Studien zählen, wurde bis dato außen vor gelassen.

Doch das hat sich geändert: SUSupport hat mit dem CGT.STREAM eine Plattform entwickelt, die skalierbar ist und vor allem im Labor eingesetzt werden kann, wo sich die verwendeten Mengen mitunter im einstelligen Milliliter-Bereich bewegen. Und dafür sind weder komplizierte Adaptionen noch langwierige Umbauarbeiten notwendig, die gerade in einem sterilen Umfeld und bei kritischen Zeitspannen schwierig zu bewältigen und hinderlich wären. Ganz im Gegenteil: Das System ist einfach adaptierbar und ermöglicht nicht nur das kontrollierte Abfüllen der Zellen, sondern auch ein kontrolliertes Hochzüchten der dem Patienten entnommenen Zellen im erforderlichen Umfang.

Der kontrollierte Freeze-Thaw-Prozess stellt dabei höchstmögliche Produktstabilität sicher, sodass die Zellen auch im gefrorenen Zustand nichts von ihrer Wirksamkeit verlieren. Und damit das hochwertige gefrorene Gut auch während des Transports, egal ob über lange oder kurze Strecken, nicht gefährdet ist, wird es gut geschützt auf die Reise geschickt. Die gefüllten und gefrorenen Single Use Bags werden dafür in die RoSS shell verpackt, deren Inneres aus 3D-Schaumstoff äußere Einwirkungen und Erschütterungen abfedert, während eine manipulationssichere Hülle aus Edelstahl Stabilität und zusätzlichen Schutz gewährleistet. Dadurch werden Schäden in den empfindlichen Single Use Bags vermieden, die im Ernstfall eine ganze Charge kontaminieren und schwerwiegende Konsequenzen nach sich ziehen könnten.

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